Rozwój tarczycy w okresie płodowym
Tarczyca płodu rozpoczyna syntezę hormonów już w 10. tygodniu ciąży. Hormon tarczycy pojawia się w surowicy płodu do 11. tygodnia ciąży, a jego stężenie stale rośnie w czasie ciąży. Płodowa oś przysadka-tarczyca działa w dużym stopniu niezależnie od osi matki, ponieważ TSH matki nie przekracza bariery łożyskowej. Niemniej jednak hormon produkowany przez tarczycę matki może w ograniczonych ilościach przekraczać łożysko.
W chwili urodzenia dochodzi do gwałtownego wyrzutu TSH, sięgającego około 70 mU/l w ciągu 30-60 min. Stężenie hormonu tarczycy w surowicy rośnie szybko w ciągu pierwszych dni życia w odpowiedzi na wyrzut TSH. W ciągu kilku tygodni stężenie TSH spada do wartości typowych dla okresu dziecięcego. Fizjologiczny wyrzut TSH w okresie noworodkowym może być przyczyną fałszywie dodatniego wyniku badań przesiewowych w kierunku niedoczynności tarczycy (tj. wysokie stężenie TSH), jeśli próbka krwi do badania została pobrana w pierwszym dniu życia.
Fizjologia
Podwzgórzowy hormon uwalniający tyreotropinę (thyroidreleasing hormone – TRH) pobudza przedni płat przysadki do uwalniania TSH. Z kolei TSH pobudza tarczycę do wychwytu jodu i syntezy oraz uwalniania aktywnych hormonów – tyroksyny (T4) i trojjodotyroniny (T3). Proces ten podlega regulacji poprzez ujemne sprzężenie zwrotne, obejmujące podwzgórze, przysadkę i tarczycę.
T4 jest głównym wydzielanym przez tarczycę hormonem. Większość krążących T3 i T4 jest związana z globuliną wiążącą tyroksynę (thyroxine-binding hormone – TBG; tyreoglobulinę), albuminę i prealbuminę. Niespełna 1% T3 i T4 występuje w postaci wolnej T3 (FT3) i wolnej T4(FT4). T4 ulega dejodynacji w tkankach do T3 (postać aktywna) lub odwrotnej T3 (postać nieselektywna). W tkankach obwodowych T3 wiąże się w cytoplazmie z jądrowym receptorem o dużym powinowactwie i zostaje przemieszczona do jądra komórkowego, wywierając swoje działanie poprzez modyfikację ekspresji genów.
Stężenie T4 jest niskie w niedoczynności tarczycy. Może ono być również niskie u wcześniaków, w stanach niedożywienia, ciężkich chorobach i po leczeniu T3. Nie jest jasne, czy wcześniaki, u których stężenie T4 jest niskie, odnoszą korzyść z leczenia. Stężenie TBG jest obniżone w rodzinnym niedoborze TBG, nerczycy i u chorych leczonych androgenami. W przebiegu posocznicy TBG ulega szybszemu rozszczepianiu. Podawanie niektórych leków (heparyny, furosemidu, salicylanów i fenytoiny) prowadzi do zaburzeń wiązania TBG. Niemniej jednak, ponieważ te oddziaływania dotyczą głównie TBG, a nie czynności tarczycy, stężenia TSH i FT4 pozostają w normie.
Stężenia T3 i T4 są wysokie w nadczynności tarczycy i mogą być podwyższone w stanach związanych ze zwiększonym stężeniem TBG (wrodzony nadmiar TBG, ciąża, leczenie estrogenami) i wzmożonym wiązaniem hormonu tarczycy z białkami transportowymi.
Podstawy diagnostyki i typowe objawy
Opoźnienie wzrostu, ograniczenie aktywności fizycznej, zwiększenie masy ciała, zaparcia, suchość skóry, nietolerancja zimna i opoźnienie dojrzewania płciowego. Noworodki z wrodzoną niedoczynnością tarczycy często mają prawidłowy wygląd, ale można u nich stwierdzić powiększenie języka, duże ciemiączka, zmniejszone napięcie mięśniowe, chrypkę, przepuklinę pępkową, żółtaczkę i opóźnienie w rozwoju. W pierwotnej niedoczynności tarczycy stężenie T4, FT4 i wychwyt T3 przez żywicę są obniżone, a stężenie TSH jest podwyższone.
Uwagi ogólne
Niedobór hormonów tarczycy może być wrodzony lub nabyty (tab. 1). Może on być wywołany uszkodzeniem tarczycy (pierwotna niedoczynność tarczycy) albo podwzgórza lub przysadki (ośrodkowa niedoczynność tarczycy).
Wrodzona niedoczynność tarczycy występuje u 1:3000-1:4000 niemowląt. Nieleczona prowadzi do ciężkich uszkodzeń układu nerwowego. Większość przypadków ma charakter sporadyczny i jest skutkiem hipoplazji lub aplazji tarczycy bądź zaburzenia rozwojowej migracji tarczycy do jej prawidłowego położenia (tj. językowe lub podjęzykowe położenie tarczycy). Inną przyczyną wrodzonej niedoczynności tarczycy są enzymatyczne defekty syntezy hormonów tarczycy. Ponieważ leki przeciwtarczycowe, w tym propylotiouracyl (PTU) i metimazol, swobodnie przekraczają barierę łożyskową, matki z nadczynnością tarczycy leczone tymi lekami podczas ciąży mogą rodzić noworodki z niedoczynnością tarczycy i wolem.
Przyczyną niskiego stężenia T4 może być również spadek wydzielania TSH związany z przewlekłym stosowaniem glikokortykosteroidów, dopaminy lub somatostatyny. Kapusta, soja, kwas aminosalicylowy, pochodne tiomocznika, rezorcyna, fenylobutazon, kobalt i nadmiar jodu mogą być przyczyną wola i niedoczynności tarczycy w ciąży. Wiele z nich przechodzi przez łożysko i należy je stosować ostrożnie podczas ciąży. Niedobór jodu również może wywołać niedoczynność tarczycy. W przypadku ciężkiego niedoboru jodu u ciężarnej, zarówno u matki, jak i u płodu występuje niedobór T4 prowadzący do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu płodu.
Młodzieńcza niedoczynność tarczycy, zwłaszcza w przypadku występowania wola, jest zwykle skutkiem przewlekłego limfocytowego zapalenia tarczycy (choroba Hashimoto).
Opisano kilkaset przypadków oporności na hormony tarczycy objawiające się podwyższonym stężeniem T4 lub FT4 przy prawidłowym stężeniu TSH. W tych przypadkach często wywiady rodzinne są dodatnie. Objawy kliniczne są bardzo zróżnicowane w związku z różną ekspresją izoform receptora dla hormonów tarczycy w poszczególnych tkankach.
Obraz kliniczny
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Objawy podmiotowe i przedmiotowe
Nawet w przypadkach całkowitego braku tarczycy większość noworodków z wrodzoną niedoczynnością tarczycy ma prawidłowy wygląd po urodzeniu i prawidłowo przybiera masę ciała w ciągu pierwszych kilku miesięcy bez leczenia. Ponieważ leczenie wrodzonej niedoczynności tarczycy należy rozpocząć jak najszybciej w celu uniknięcia upośledzenia intelektualnego, rozpoznanie musi być ustalone na podstawie badań przesiewowych u noworodków, a nie objawów podmiotowych i przedmiotowych. U noworodków z wrodzoną niedoczynnością tarczycy może występować żółtaczka z obecnością bilirubiny niezwiązanej. U niektórych niemowląt mogą występować oczywiste objawy, takie jak: powiększenie języka, hipotonia, duże ciemiączka, zaparcia, przepuklina pępkowa, chrypka i sucha skóra.
Młodzieńcza niedoczynność tarczycy często objawia się niskorosłością i nieprawidłowym przyborem masy ciała. Do częstych objawów należą opóźniony rozwój nasad, opóźnione zarastanie ciemiączek i wyrzynanie zębów. Skora może być sucha, pogrubiała i łuszcząca się, szorstka, blada i chłodna, plamista lub zażółcona. Włosy mogą być suche, szorstkie, łamliwe. Może wystąpić przerzedzenie brwi. Do objawów mięśniowo-szkieletowych należą hipotonia i powolna relaksacja przy głębokich odruchach ścięgnistych (najwyraźniejsza w stawie skokowym). Przerost mięśni (zespoł Kochera-Debrego-Semelaigne’a) nie jest często spotykany we wrodzonej niedoczynności tarczycy. Do innych objawów należą: spowolnienie fizyczne i umysłowe, twardy obrzęk śluzakowaty, zaparcia, duży język, hipotermia, bradykardia, zachrypnięty głos lub płacz, przepuklina pępkowa i przemijająca głuchota. Dojrzewanie płciowe może być opoźnione. U starszych dziewcząt mogą występować obfite i przedłużone, nieregularne miesiączki. Czasami niedoczynność tarczycy wywołuje objawy rzekomego dojrzewania płciowego. Może się pojawić mlekotok spowodowany pobudzeniem wydzielania prolaktyny.
W niedoczynności tarczycy, której podłożem są defekty enzymatyczne, w przypadkach przyjmowania środków wolotwórczych lub przewlekłym limfocytowym zapaleniu tarczycy gruczoł tarczowy może być powiększony. Powiększenie tarczycy u dzieci jest zwykle symetryczne, a gruczoł jest umiarkowanie twardy i jednorodny. W przewlekłym limfocytowym zapaleniu tarczycy często ma jednak guzowatą powierzchnię.
Tabela 1. Przyczyny niedoczynności tarczycy
|
|
|
1. Aplazja, hipoplazja lub zaburzenia zstępowania tarczycy a. Embrionalne wady rozwojowe tarczycy 2. Wrodzone wady syntezy, wydzielania lub powtórnego przetwarzania hormonów tarczycy (wywołane mutacjami autosomalnymi recesywnymi) a. Zaburzenia transportu jodu b. Zaburzenia organifikacji (1) Mutacja genu peroksydazy jodowej (2) Mutacja genu pendryny: zespoł Pendreda, skojarzona z wrodzoną głuchotą czuciowo-nerwową c. Defekt wiązania d. Defekt dejodynazy jodotyrozyny e. Wady polipeptydu jodowanego (tyreoglobulina) f. Niezdolność konwersji T4 do T3 3. Obecność przeciwciał u matki (hamują wiązanie TSH z receptorem) 4. Defekt receptora dla TSH 5. Defekt receptora dla hormonu tarczycy 6. Wewnątrzmaciczna ekspozycja na a. Jod radioaktywny b. Czynniki wolotwórcze (propylotiouracyl, metimazol) c. Nadmiar jodu 7. Niedobór jodu (kretynizm endemiczny)
|
1. Autoimmunologiczne (limfocytowe) zapalenie tarczycy 2. Tyroidektomia lub leczenie radioaktywnym jodem z powodu a. Tyreotoksykozy b. Raka tarczycy 3. Napromienianie tarczycy 4. Niedobór tyreotropiny a. Izolowany b. Związany z niedoborem innego hormonu przedniego płata przysadki 5. Niedobór TRH wywołany urazem podwzgórza lub chorobą 6. Leki a. Jodki (1) Nadmiar (np. amiodaron) (2) Niedobór b. Sole litu c. Kobalt 7. Duże naczyniaki 8. Idiopatyczne
|
T3 – trojjodotyronina; T4 – tyroksyna; TRH – tyreoliberyna; TSH – tyreotropina.
Badania laboratoryjne
Stwierdza się obniżenie całkowitego stężenia T4 i FT4. Wynik testu wiązania T3 przez żywicę (T3RU) jest niski. W pierwotnej niedoczynności tarczycy stężenie TSH w surowicy jest podwyższone. W niedoczynności pochodzenia ośrodkowego stężenie TSH może być nieadekwatnie prawidłowe lub obniżone. W krążeniu mogą być obecne przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycowej i tyreoglobulinie. Stężenie prolaktyny w surowicy może być podwyższone, co prowadzi do mlekotoku. Stężenie GH w surowicy może być obniżone, a odpowiedź na stymulację GH u dzieci z ciężką pierwotną niedoczynnością tarczycy – osłabiona, podobnie stężenie IGF-1 lub IGFBP-3.
Badania obrazowe
Badania obrazowe tarczycy, mimo że są pomocne w ustaleniu przyczyny wrodzonej niedoczynności, nie wpływają na plan leczenia i nie są konieczne. Wiek kostny jest opóźniony. Ośrodki kostnienia, zwłaszcza w głowie kości udowej, mogą mieć postać licznych drobnych i pojedynczych porowatych lub pofragmentowanych ognisk (dysgenezja nasad). Kardiomegalia jest częsta. Przewlekła pierwotna niedoczynność tarczycy może się wiązać z przerostem tyreotropowym charakteryzującym się powiększeniem siodła lub przysadki mózgowej.
Badania przesiewowe w kierunku niedoczynności tarczycy u noworodków
Wszystkie noworodki należy poddawać badaniom przesiewowym w kierunku wrodzonej niedoczynności tarczycy wkrótce po urodzeniu, ponieważ u większości objawy nie występują. Zależnie od stanu u noworodków oznacza się całkowite stężenie T4 lub stężenie TSH. Nieprawidłowy wynik testu u noworodka należy natychmiast potwierdzić badaniem stężenia T4 lub TSH. Leczenie trzeba zacząć jak najszybciej. Rozpoczęcie leczenia w pierwszym miesiącu życia i stosowanie się do zasad leczenia w okresie niemowlęcym zwykle umożliwiają prawidłowy rozwój nerwowo-poznawczy.
Diagnostyka różnicowa
Pierwotną niedoczynność tarczycy wywołaną defektami wewnętrznymi gruczołu tarczowego należy różnicować z niedoczynnością pochodzenia ośrodkowego, wywołaną niedoborem hormonów podwzgórza lub przysadki TRH lub TSH. Łączne oznaczanie TSH i T4 jest bardzo pomocne. W przypadku rozpoznania ośrodkowej niedoczynności tarczycy należy wykonać badania w kierunku niedoboru innych hormonów przysadkowych i badanie głowy metodą MRI.
Leczenie
Lewotyroksyna (75-100 μg/m2/d) jest lekiem z wyboru w nabytej niedoczynności tarczycy. U noworodków z wrodzoną niedoczynnością początkowa dawka wynosi 10-15 μg/kg/d. Pomiar stężenia T4 lub FT4 w surowicy wykorzystuje się do monitorowania skuteczności leczenia w okresie początkowym, ponieważ fizjologiczne wysokie stężenie TSH u noworodka może nie ulec normalizacji przez kilka dni lub tygodni. Następnie wykonuje się badania T4 i TSH łącznie, ponieważ podwyższenie stężenia TSH w surowicy może być wczesnym wskaźnikiem świadczącym o konieczności zwiększenia dawki lub ściślejszego stosowania się do zaleceń terapeutycznych.
Piśmiennictwo
[1] American Academy of Pediatrics et al: Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006; 117:2290 [PMID: 16740880].
[2] LaFranchi S.H., Austin J.: How should we be treating children with congenital hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20: 559 [PMID: 17642417].
[3] Kempers M.J. et al: Intellectual and motor development of young adults with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 418 [PMID: 16303842].
[4] Ng S.M., Anand D., Weindling A.M.: High versus low dose of initial thyroid hormone replacement for congenital hypothyroidism. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21: CD006972 [PMID: 19160309].
[5] Obregon M.J. et al: Th e eff ects of iodine defi ciency on thyroid hormone deiodination. Thyroid 2005; 15: 917 [PMID: 16131334].
[6] Park S.M., Chatterjee V.K.: Genetics of congenital hypothyroidism. J Med Genet 2005; 42: 379 [PMID: 15863666].
[7] Rovet J.F.: Children with congenital hypothyroidism and their siblings: Do they really differ? Pediatrics 2005; 115: e52 [PMID: 15629966].
[8] Selva KA et al: Neurodevelopmental outcomes in congenital hypothyroidism: Comparison of initial T4 dose and time to reach target T4 and TSH. J Pediatr 2005;147:775 [PMID: 16356430].
Źródło:
P.S. Zetiler, S.H. Travers, K. Nadeau, J. Barker, M.M. Kelsey, M.S. Kappy: Niedoczynność tarczycy (wrodzona i nabyta) [W:] W.W. Hay Jr, M.J. Levin, J.M. Sondheimer i wsp.: Pediatria. Diagnostyka i leczenie. Wyd. I polskie pod red. T. Jackowskiej, vol. 2, Lublin 2014, 978-980.
